Et lægemiddel bliver til

 

Grundforskning

Grundforskning kan kort fortalt beskrives som opdagelsen af nye sammenhænge. Det er forskningsaktiviteter, der sigter mod at opnå ny erkendelse om grundlæggende forhold i vores omverden. I lægemidlernes verden handler grundforskning om den grundlæggende sygdomsforståelse og indsigt i sygdommes karakteristika. Før et nyt lægemiddel kan udvikles, er det vigtigt, at forskerne forstår den sygdom, der søges en behandling til. I langt de fleste udviklingsprocesser inden for lægemiddelverdenen bidrager både den offentlige sektor og lægemiddelindustrien med viden til udviklingen af et nyt lægemiddel. Udviklingen af et nyt lægemiddel afhænger derfor af et gensidigt tillidsforhold og en nødvendig symbiose mellem de offentlige og private forskningsmiljøer. Oftest er det den offentlige sektor, der beskæftiger sig med grundforskning, hvorefter lægemiddelindustrien tager tråden op og bringer den nye viden videre i udviklingsprocessen, der til sidst måske ender med et nyt lægemiddel eller en ny vaccine. I Danmark har grundforskningen traditionelt været en opgave for universiteterne og særlige grundforskningsinstitutioner, men der foregår også noget grundforskning i biotek- og lægemiddelindustrien.

Indsigt i sygdommes mekanismer

I grundforskningen forsøger forskerne at afdække årsagen til, at sygdommen er opstået og sygdommens mekanismer generelt. Forskerne forsøger at få indblik i de biologiske processer – i kroppens celler og væv – som ikke fungerer normalt, og som derfor skaber sygdommen og dens gener. Det er alt sammen viden, som kan være med til at give forskerne en forståelse af, hvordan sygdommen fungerer, og hvilke faktorer den påvirkes af. Sygdomsforståelsen danner fundament for at udvikle en ny og bedre forebyggelse eller behandling målrettet den pågældende sygdom. Grundforskningen danner dermed grundlag for de mere anvendelsesorienterede former for forskning såsom drug discovery, præklinisk forskning og klinisk forskning, som er de næste faser i udviklingsforløbet.

Drug discovery

Forskningen bevæger sig nu fra grundforskning til anvendt forskning og dermed til at være målrettet en behandling eller forebyggelse af en bestemt sygdom. Ofte betyder skiftet fra grundforskning til anvendt forskning også et skift fra offentlig til privat forskning. Det vil sige, at enten en privat forskningsinstitution, en biotekvirksomhed eller en lægemiddelvirksomhed nu tager den viden, der er opnået i grundforskningen, og bringer den videre til drug discovery, præklinisk forskning og klinisk forskning. I drug discovery handler det om at finde nye lovende lægemiddelstoffer, som kan forebygge eller behandle sygdommen sikkert og effektivt. Forskerne tager den viden, der er opnået i grundforskningen, og anvender den til at finde konkrete molekyler, der kan standse sygdommen eller lindre sygdommens symptomer. Der undersøges ofte i omegnen af 5.000-10.000 molekyler, hvoraf i gennemsnit kun ét molekyle bliver til et nyt lægemiddel.

Validering af et mål

Som første led i drug discovery processen identificerer og validerer forskerne et "mål", som de vil forsøge at ramme med det nye lægemiddel – dvs. at målet egentlig fungerer som en "skydeskive" i den efterfølgende forskningsproces. "Målet" er ofte en enkelt receptor, som regulerer en specifik funktion i en af kroppens mange celler eller væv – det kan være en muskelcelle i en blodåre eller en hjernecelle i vores centralnervesystem. Fungerer reguleringen ikke, som den skal, fører det til sygdomme. På dette tidlige stadie er det derfor vigtigt, at forskerne udvælger det rigtige mål. Udstyret med et "mål" og forståelsen for mekanismerne bag sygdommen går forskerne i gang med at lede efter en kemisk forbindelse, der kan påvirke det mål, de tidligere har identificeret som "skydeskive", og som dermed indikerer, at det har en positiv effekt på sygdommen. En sådan kemisk forbindelse kaldes også en lægemiddelkandidat, fordi den potentielt kan blive til et nyt lægemiddel. Der er mange forskellige måder, hvorpå man kan finde en lægemiddelkandidat. Man kan eksempelvis lede i naturen, hvor aktive substanser kan isoleres eller udvikles fra lægeplanter, eller man kan syntetisere helt nye stoffer ad kemisk eller genteknologisk vej. Metoderne og effektiviteten i drug discovery udvikles hele tiden – eksempelvis kan man med computermodellering i dag hurtigere finde frem til de stoffer, der er særligt lovende. Når lægemiddelkandidaterne er udvalgt, skal de alle igennem en række tests for at forskerne kan se, om stofferne er effektive og sikre nok til at gå videre til næste stadie, som er den prækliniske forskning.

Præklinisk forskning

Når der er fundet en eller flere lægemiddelkandidater gennemtester forskerne de fundne lægemiddelkandidater for at undersøge om de er sikre nok til at gå videre i processen og blive testet på mennesker. I den prækliniske forskning skal en række forskellige forsøg klarlægge lægemiddelkandidaternes sikkerhed og virkning – de såkaldte toksikologiske undersøgelser. Disse forsøg foregår dels i laboratoriet og dels i dyr. Det er især mus, rotter og fisk, der anvendes i dyreforsøg, men også større pattedyr såsom kaniner, grise og marsvin kan indgå. Der gøres også meget for at udvikle alternativer til dyreforsøg. Det er blandt andet avancerede computermodeller, som ved hjælp af avanceret biosimulering gør det muligt at gengive, hvordan biologiske systemer opfører sig i mennesker og dyr. Hermed kan nogle forsøg gennemføres på computer, før man går videre til dyr og mennesker. Selvom der i dag er udviklet vellignende dyremodeller til disse afprøvninger, er det stadigvæk nødvendigt også at teste i levende dyr. Forsøg i dyr er underlagt en tæt regulering og kontrol af myndighederne, og der gøres meget for at sikre dyrenes velfærd. Danmark har i flere år været foregangsland på dyrevelfærdsområdet.

Prækliniske forsøg

Sikkerheden af det nye stof undersøges ved en række såkaldte toksikologiske undersøgelser og herefter fastlægges den optimale dosis og behandlingsvarighed. De toksikologiske undersøgelser kaldes også den prækliniske fase og omfatter forskellige forsøg, som varer i kortere eller længere tid, herunder også anvendelse af en til flere forskellige dyrearter. Disse forsøg har bl.a. til formål:

  • At fastlægge hvor stor en dosis, der kan tåles, og hvad der sker gennem længere tids indtagelse - den såkaldte akutte og kroniske toksicitet.
  • At undersøge om der sker en påvirkning af forplantningsevnen eller en påvirkning af fosteret og dettes udvikling, hvis lægemidlet tages under graviditet.
  • At afdække om der er risiko for, at arveanlæggene påvirkes, samt om lægemidlet har kræftfremkaldende egenskaber.
  • At finde ud af hvordan lægemidlet virker, omsættes og nedbrydes i kroppen samt hvilken dosis, det skal gives i.

Resultaterne af de prækliniske studier giver et klart pejlemærke for, om lægemiddelkandidaten er effektiv og sikker. Det vil sige, hvilke bivirkninger der kan forventes hos mennesker samt maksimum og minimumsgrænser for dosering. De prækliniske forsøg skaber således et godt fundament for korrekt planlægning og sikker gennemførelse af kliniske forsøg i mennesker.

Når de prækliniske forsøg er færdige, er der i gennemsnit gået tre-seks år fra den allerførste forskning. Potentielle lægemiddelkandidater skal nu afprøves på mennesker i det, der kaldes kliniske forsøg, men inden det kommer så langt, skal farmaceuterne, der arbejder med formulering, finde frem til, hvordan lægemidlet skal formuleres.

Formuleringen af lægemiddelkandidaten

Når den egnede lægemiddelkandidat er udvalgt, begynder arbejdet på formuleringen af lægemidlet. Formuleringen er den “form”, som lægemidlet ender med at være i. Det kan eksempelvis være en tablet, en creme eller et pulver. Afhængigt af hvor lægemidlet skal hen i kroppen, og hvilken type molekyler, der arbejdes med, kan der være begrænsninger for, hvordan lægemidlet kan formuleres. Skal et lægemiddel eksempelvis passere mavesækken, inden det skal virke, skal det måske være en tablet, som overtrækkes med et stof, der ikke opløses i mavesyren.

På dette tidspunkt påbegyndes ligeledes overvejelserne om, hvordan lægemidlet kan fremstilles i tilstrækkeligt store mængder til de kliniske forsøg. Det er forskellige fremstillingsteknikker, der anvendes til at fremstille lægemidler til de indledende undersøgelser i laboratoriet (lille skala), end de, der bruges til produktion i stor skala. Hvis lægemidlet ender med at blive godkendt, skal produktionen op i en endnu større skala, og så kan der igen være brug for at justere fremstillingsteknikkerne.

Klinisk forskning

Der findes ingen dyrearter - eller laboratorietests - der påvirkes af lægemidler på nøjagtig samme måde som mennesker gør, og derfor kan selv de mest omhyggelige dyreforsøg eller laboratorietests ikke med sikkerhed forudsige potentielle lægemidlers virkning i mennesker. Det er en af hovedårsagerne til, at de kliniske forsøg i mennesker er nødvendige for at udvikle lægemidler. Kun gennem de kliniske forsøg opnås endelig dokumentation for de nye behandlingsmetoders effekt og sikkerhed. I de kliniske forsøg undersøges, hvordan et menneske optager og udskiller den undersøgte lægemiddelkandidat, og om det potentielle lægemiddel virker bedre eller har færre bivirkninger end eksisterende behandlinger. I nogle tilfælde kan det også være relevant at teste lægemiddelkandidaten i forhold til placebo. Det kan eksempelvis være, hvis der ikke findes nogen behandling i forvejen til den aktuelle sygdom. Ved de sammenlignende kliniske forsøg blindes forsøget, så hverken patient eller læge ved, hvilken behandling den enkelte patient får. Først til sidst brydes en forseglet kode, og resultaterne af de to behandlinger kan sammenlignes.

Kontrol af kliniske forsøg

Der føres nøje kontrol med alle kliniske forsøg. I Danmark skal forsøgene anmeldes til Lægemiddelstyrelsen, der foretager en faglig vurdering af forsøget. Forsøget skal ligeledes anmeldes til en Videnskabsetisk Komité, der vurderer om forsøget er videnskabsetisk forsvarligt – herunder særligt om forsøgspersonernes sikkerhed varetages på ordentlig vis. Når begge instanser har godkendt projektet, kan forsøgene begynde. Undervejs i forsøget fortsætter Lægemiddelstyrelsen med at inspicere forsøgene for at sikre, at de overholder gældende regler for god klinisk praksis. Både lægerne, der gennemfører forsøgene, og lægemiddelvirksomhederne, hvis lægemiddel undersøges, skal efterleve et særligt regelsæt, der er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard. Dette regelsæt sikrer en høj beskyttelse af forsøgspersonerne og valide forsøgsresultater.

Tre forskellige faser

De kliniske forsøg foregår typisk på sygehusafdelinger, men kan også gennemføres andre steder i sundhedsvæsenet. Al deltagelse i kliniske forsøg er frivillig, og forsøgspersonerne kan til enhver tid trække sig ud af forsøget. Inden et lægemiddel kan godkendes af myndighederne, skal det succesfuldt igennem tre faser af kliniske forsøg.
I Fase 1 foretages der indledende tests på en lille gruppe af raske frivillige forsøgspersoner. Hovedformålet er her at undersøge, hvordan stoffet tolereres hos mennesker. Hver enkelt person overvåges nøje i hele perioden.
I Fase 2 undersøges stoffets virkning på sygdommen og forekomsten af eventuelle bivirkninger. Desuden indhentes der viden omkring sammenhængen mellem dosis og virkning. I disse forsøg deltager typisk en gruppe patienter på mellem 50-500 personer.
I Fase 3 dokumenteres det, hvorvidt lægemiddelkandidaten er effektiv og sikker i forhold til eksisterende behandling eller i forhold til placebo. Det dokumenteres ligeledes, om den valgte dosis er den rette, og der indsamles information til udarbejdelse af indlægsseddel og instruktioner om korrekt anvendelse. Ofte medvirker et større antal patienter på op til 10.000 i disse forsøg, og forsøgene gennemføres ofte i flere forskellige lande. Det gør da også denne fase til den mest omkostningstunge og langvarige del af den samlede kliniske forskningsproces.

Fra forsøg til godkendelse

Langt fra alle lægemiddelkandidater når igennem alle tre udviklingsfaser. Kun hvis resultaterne af den enkelte fase er positive, giver myndighederne tilladelse til, at man kan gå videre med forsøg i den næste fase. Selvom lægemidlet i sidste ende når igennem alle tre faser, skal det stadig endeligt godkendes af myndighederne, inden det markedsføres. Når lægemidlet er lanceret, følger tit også det, der kaldes et Fase 4 forsøg. Det kan du høre mere om under punktet: Videreudvikling af lægemidlet.

Godkendelse

Når de tre kliniske faser er gennemført, samler lægemiddelvirksomheden de mange data sammen og analyserer lægemidlet på kryds og tværs. Hvis analysen viser, at lægemiddelkandidaten er effektiv og sikker, og kan fremstilles i en egnet og holdbar lægemiddelform, samles dokumentationen i en ansøgning, som indsendes til lægemiddelmyndighederne. Først når der foreligger en godkendelse fra myndighederne, må producenten markedsføre det pågældende lægemiddel. I perioden frem til godkendelsesfasen kan op til 12.000 forsøgspersoner have været involveret i kliniske forsøg, og omkring 1.000 forskere kan have været involveret i forskning og udvikling af lægemidlet.

Ansøgningsprocessen

En ansøgning ledsages af store mængder dokumentation. Det er tidligere set, at dokumentationen omfangsmæssigt alene fylder, hvad der svarer til den mængde papir, der kan være i en større container. I EU er der indført en fælles EU-godkendelse af alle lægemidler. Det betyder, at tilladelser til markedsføring af nye lægemidler udstedt af det europæiske lægemiddelagentur kan markedsføres i hele EU. Hvis lægemiddelvirksomheden også ønsker lægemidlet markedsført i lande uden for EU, eksempelvis i USA, kræver det en specifik godkendelse af det pågældende lands myndigheder.

Alle dataene i ansøgningen bliver omhyggeligt gennemgået af myndighederne, før en godkendelse udstedes. Der er flere ting, der skal vurderes, for at et lægemiddel kan godkendes:

  • Lægemidlets kvalitet. Her kigges på lægemidlets renhed, ensartethed, holdbarhed m.m.
  • Sikkerheden ved brug af lægemidlet. Her vurderes risikoen for bivirkning, om der er særlige forhold, der skal tages hensyn til i forbindelse med anvendelsen.
  • Lægemidlets virkning. Her vurderes lægemidlets virkning i forhold til eksisterende behandlinger af den pågældende sygdom.

En vigtig del af godkendelsesprocessen består i at vurdere forholdet mellem fordele og ulemper ved det nye lægemiddel. Lægemidlets virkning vejes derfor op imod lægemidlets mulige bivirkninger. Jo mere alvorlig den pågældende sygdom er - jo flere og mere alvorlige bivirkninger vil normalt kunne accepteres.

Tolv år og syv milliarder kroner

Når lægemidlet er godkendt af myndighederne, er det klar til at blive produceret i stor skala. At nå hertil tager normalt ti til tolv år og koster omkring syv milliarder kroner. Det betyder, at der typisk er omkring otte til ti år tilbage af den samlede patentperiode. Det er samtidig den tid, lægemiddelvirksomheden normalt har til at tjene sin investering ind igen. Når patentperioden udløber, må andre lægemiddelproducenter kopiere og markedsføre et lignende lægemiddel.

Produktion

Når et lægemiddel er blevet godkendt, skal det produceres, så det kan komme ud til patienterne. Produktion i stor skala adskiller sig fra produktion i lille skala, og det betyder, at nye fremstillingsprocesser må udtænkes. At fremstille et nyt lægemiddel i større mængder kræver ofte, at virksomhederne skal investere i et helt nyt produktionsanlæg eller ombygge et eksisterende. Det skyldes, at fremstillingsteknikkerne er forskellige fra lægemiddel til lægemiddel.

Al produktion af lægemidler skal overholde omfattende kvalitetssikringskrav. Formålet er at sikre en effektiv styring og kontrol af alle arbejdsprocesser i produktionen. Denne styring og kontrol er med til at sikre, at det færdige lægemiddel lever op til de meget høje kvalitetskrav, der er fastsat i lovgivningen. Det er helt afgørende, at patienterne altid kan være sikre på, at alle lægemidler indeholder præcis den rette mængde virksomme stof i den rette kvalitet.

Internt i virksomhederne bruges mange ressourcer på at opbygge, vedligeholde og inspicere omfattende systemer til kvalitetsstyring og kvalitetskontrol. Hertil kommer, at myndighederne jævnligt foretager inspektioner af virksomhedernes kvalitetssystemer og produktionsfaciliteter.

Produktionsfasen er i modsætning til de foregående faser ikke en bestemt periode, men fortsætter så længe lægemidlet markedsføres.

Distribution

Når et lægemiddel er produceret, skal det ud til patienterne. Også her gælder der særlige og omfattende regler på lægemiddelområdet. Reglerne skal sikre, at lægemidlerne opbevares, transporteres og håndteres under ordnede forhold samt forhindre, at falske lægemidler kommer ind i den legale distributionskæde. I øjeblikket arbejdes der intensivt på at finde en fælles mærkningsordning, der kan sikre, at der heller ikke i fremtiden kan komme falske lægemidler ind i den legale distributionskæde.

Normalt starter distributionen hos producenten eller importøren af lægemidlerne. De leverer lægemidlerne til grossisten, som igen sender varerne videre til apotekerne, detailhandlen eller hospitalerne.

Regler for salg og opbevaring

I Danmark må kun apotekerne sælge receptpligtige lægemidler. Visse dele af detailhandlen, der har fået tilladelse af Lægemiddelstyrelsen, må sælge udvalgte håndkøbspræparater.

Ud over regler om distribution er der også særlige regelsæt, der bestemmer, hvordan lægemidlerne skal opbevares på udleveringsstederne. Eksempelvis skal lægemidlerne opbevares bag skranken, så forbrugeren ikke selv kan tage lægemidlerne ned fra hylderne.

Sygehusenes indkøbscentral

Sygehusene i Danmark køber deres lægemidler via indkøbscentralen, AMGROS. AMGROS er et politisk ledet indkøbsselskab, som på vegne af sygehusene indkøber lægemidlerne via offentlige udbud.

Salg og markedsføring

Markedsføring af lægemidler adskiller sig fra markedsføringen af andre varer på grund af en række særlige regler. Det er blandt andet regler om distribution, prisfastsættelse, medicintilskud, reklame og information.

Lægemiddelvirksomhederne må eksempelvis ikke reklamere for deres produkter på samme måde, som vi kender det fra mange andre produkter, og prisen på et givent lægemiddel er altid den samme i hele landet.

Når det gælder receptpligtige lægemidler, er der et ekstra led mellem producent og forbruger – nemlig den ordinerende læge. Det er lægen, der på baggrund af faglige vurderinger finder frem til, hvad der er det bedste lægemiddel for den enkelte patient. Denne faglige vurdering forudsætter, at lægen er opdateret med den nyeste viden om lægemidler. Lægemiddelvirksomheder må derfor gerne oplyse sundhedspersoner om deres lægemidler og tilbyde dem efteruddannelse. Området er naturligvis tæt reguleret af love og etiske retningslinjer, så det hele tiden sikres, at samarbejdet sker på etisk forsvarlig vis, og informationen er retvisende, saglig og objektiv begrundet.

En anden ting, der som før nævnt adskiller lægemiddelmarkedet fra andre markeder, er reglerne for prisfastsættelse. Et lægemiddel koster i Danmark det samme i hele landet for at sikre let og lige adgang for alle patienter. Priserne kan ændres hver anden uge, men det sker centralt og gælder i hele landet på samme tid. Ydermere har apotekerne pligt til altid at udlevere det billigste lægemiddel inden for en sammenlignelig gruppe af lægemidler med det samme aktive indholdsstof.

Videreudvikling af lægemidlet

Når udviklingsprocessen omkring et lægemiddel skal beskrives, taler man ofte om en begyndelse og en slutning, men i langt de fleste tilfælde er der ikke et klart start- og sluttidspunkt. Når et lægemiddel er godkendt og sendt på markedet, foregår der stadig videre undersøgelser.

Lægemiddelvirksomheden og Lægemiddelstyrelsen indsamler løbende data omkring eventuelle langsigtede effekter og bivirkninger af lægemidlerne. Dataene indberettes af læger og patienter og bruges til at forbedre det pågældende lægemiddel eller justere anvendelsen af lægemidlet.

Det er også nu, at yderligere kliniske studier - kaldet fase 4 studier – kan være relevante. For selvom et lægemiddel er blevet godkendt og taget i anvendelse, kan der stadig være behov for at foretage forsøg. Det kan eksempelvis være, at man ønsker at undersøge, om det nye lægemiddel er bedre end andre tilsvarende lægemidler på markedet, eller om lægemidlet kan anvendes på andre aldersgrupper eller på andre måder, end det oprindeligt er godkendt til. Det kan også vise sig, at lægemidlet muligvis har en positiv virkning på andre sygdomme end den, der oprindeligt var målet for de første kliniske forsøg. Det skal naturligvis undersøges nærmere, så en eventuel ny behandling kan blive en realitet.

Ofte fører den nye viden til nye undersøgelser, som munder ud i et nyt forskningsforløb og til sidst et nyt og bedre lægemiddel. Det er det, man kan kalder inkrementel innovation.

Læs mere om inkrementel innovation under "Medicinsk innovation" her på menneskerogmedicin.dk